Ugyancsak később említjük a
telomeráz mutációi miatt kialakuló betegségeket, melyeket a szignifikánsan rövidebb telomerek jellemeznek. Az emberi tumorokban telomer rövidülés és telomeráz aktiváció egyaránt előfordul.

Mindkettőnek kettős – egymással ütköző, ellentmondásos – szerepe van a tumorokkeletkezésében és progressziójában.

A telomer rövidülés ( a tumorsejtekben, elvileg) tumor szuppresszióhoz vezet, ugyanakkor viszont kromoszóma instabilitást okozhat, amely ezzel ellantétes hatású. A telomeráz aktiváció szükséges a tumor növekedéséhez, viszont a telomeráz „maga” stabilizálja („javítja”) a genom instabilitását; ez – szintén – ellentétes hatású.

 

A telomerbiológiának a rákban játszott – az előzőekben említettekhez hasonlóan ellentmondásos – szerepét: a „telomer diszfunkció”-t, terjedelmes (30 oldalas !), alapos, részletes, modern összefoglaló tárgyalja; részletezi a telomeráz „nem
klasszikus” (non-canonical, alternatív, ALT) funkcióit, az ezeket kifejező sejtek, folyamatok sajátosságait, a telomeráztól „függellen” telomer hosszabbodás jelenségét (alternative lenghtening of telomeres, ALT), valamint a telomeráz alapú
terápiás stratégiákat is.

Az ALT téma áttekintése ugyancsak részletes, alapos tanulmány tárgya (19). [Mindhárom szerzője hölgy; ez a szó legjobb értelmében vett „female preponderance” jelensége „végül” még említésre kerül]. A telomerek „fenntartás”-ának alternativ mechanizmusát (ALT) használó – általában: tumor – sejtek jellemzői: 1. a heterogén telomer-hossz, 2. az ALT-hoz társult promyelocytás leukaema (PML) testek: APBs jelenléte, 3. az intra- és intertelomer rekombinációk és 4. a lineáris vagy körkörös extrakromoszomális telomer repeat-ek (ECTR) jeleléte; ezek mintát (template) adnak a telomerek rekombinációjához. Az ALT aktivációja a p53 permisszív mutációja miatt, „károsodott” p53 (tumor
szuppresszor fehérje) útvonallal, továbbá az ATRX, DAXX és H3F3A mutációk miatt következik be. Az ATRX gén kódolja az α-thalassaemia mental retadation X-linked proteint (ATRX), a DAXX pedig a death assiciated protein-6-ot. Ez a kettő képez egy heterodimer kromatin remodelláló komplexet. A H3F3A kódolja a H3.3 hiszton variánst, amely szükséges a transzkripcionálisan aktiv, nyitott kromatin kialakulásáhz (és egyéb folyamatokhoz). Az ATRX és/vagy a DAXX „hiánya” limitálja a H3.3 beépülését a telomer kromatinjába, a telomer heterokromatin diszrupcióját okozza és megkönnyíti a telomer rekombinációt: végül is ALT aktiváció jön létre. Az ALT mechanizmusú telomer „fenntartás”-hoz számos fehérje – elsősorban DNS repair fehérje – szükséges [részletek a Full textben] (19). Az ALT végső soron a tumor sejtek „halhatatlanságát” (immortalization) szolgálja. Távolabbi terápiás kilátásként felmerül mind a telomeráz aktivitásának, mind az ALT mechanizmusának gátlása.

Amint arra a Blasco munkacsoport vizsgálata(i), közleménye(i) – pl. (5) – utal(nak), a rák és az öregedés „fedésben vannak”. Számos közös molekuláris útvonal szerepel mindkettőben. Ebben a vonatkozásban kiemelendő, hogy telomeráz a telomer meghosszabbításon kívül egyéb folyamatokban is szerepel, és ez a terápiás telomer modulációra is kihatással van. A DNS károsodási válasz (DDR) mitochondriális diszfunkció és gátló hatások révén1. az „egészség”-et befolyásolhatja (sejtciklus leállás – replicative senescence  ,szövetek pusztulása, öregedés következik be), ám a tumor képződés gátlódik; vagypedig 2. az ellenőrzés „kikerülése” miatt a telomer stabilizáció rákhoz vezethet:a genetikus instabilitás (!) éppen elősegíti a tumor képződést.

 

ÖREGEDÉS
Az öregedés számos ismérve közül kilenc emelhető ki, az előbb említett, kibővített munkacsoport adatai szerint (25), annak hangsúlyozásával, hogy az öregedési folyamat (a fiziológiás, funkcionális integritás csökkenése, a „sebezhetőség”)
megnöveli számos betegség kockázatát, pl rák, diabetes, kardiovaszkuláris, neurodegeneratív betegségek.

 

Kiegészítő megjegyzések
(a kevésbé ismert fogalmak, jelenségek és magyarázatuk kifejtése, jórészt a jelen közlemény alapján)
A genomikus instabilitás – többek között – a progeriával függ össze.
A telomer diszfunkció gyorsítja az öregedést.
A DNS- és hiszton-módosító enzimek „közösen” hatnak kulcsfontosságú kromoszómális fehérjékkel –
mint pl. a heteroprotein 1α (HP1α), melynek funkcióvesztéses mutációi rövidült élettertemmal járnak –,
és a kromatin-remodelálás faktoraival.
Az epigenetikus elváltozások (legalább is elméletileg) reverzibilisek: pl. hisztondeacetiláz inhibitor
kezeléssel (egérben) a korral járó memória-károsodás kivédhető
A proteostasis (fehérje homeosztázis) „elvesztése” a fehérjék szerkezeti eltérésein, illetve a
proteolízis zavarain alapul. A fehérjék harmadlagos szerkezete a felgombolyodás útján alakul ki. A
„gomboly” (fold) egy fehérjedomén globális, nagy vonalakban vett szerkezete, lényegében a
polipeptidlánc gerincének „hozzávetőleges” térbeli lefutása. A folyamatban a dajkafehérjék
(chaperonok) a nem megfelelően feltekeredett fehérjéket „javítják”. A nem vagy rosszul gombolyodott
(unfolded, misfolded) vagy aggregálódott fehérjáék megjelenése a „korhoz kötött” betegségek (pl.
Alzheimer, Parkinson kór, cataracta) létrejöttében szerepel. A proteolízis zavara, pl. az autophagia
„inducer”. – mint az mTOR inhibitor rapamycin – megnyújthatja az élettartamot, de ez emlősökben
nem bizonyított.
A tápanyag-érzékelés problémájához:
A növekedési hormon (GH) az IGF-1, ez az inzulinnal együtt az „insulin and IGF signaling, IIS útvonal.
Az IIS és a TOR (target of rapamycin) útvonal által szignalizált fokozott trofikus és metabolikus aktivitás gyorsítja az öregedést.
Az „alacsony energia” (low energy) állapotokat érzékeli viszont az AMPKinase, amely a magas AMP
szintet, és a sirtuin , amely a magas NAD+ szintet „mutatja ki”. Ez utóbbiak hatása a fentebb említettel
ellentétes: az élettartam meghosszabbodik.
Maga a sirtuin fehérje (sir two protein, Sir 2), melynek neve a „silent mating-type information
regulation 2” élesztő génből származik, mono-ADP-riboziltraszferáz és deaciláz aktivitást fejt ki;
számos sejtes folyamatban (pl. apoptosis, gyulladás, öregedés, stressz-rezisztencia) vesz részt. A
gén túlzott expressziója az élettartam megnyúlásához, deléciója pedig az élettartam rövidüléséhez vezet.

Összefoglalva: az anabolikus szignalizáció gyorsítja az öregedést, a csökkent tápanyag szignalizáció
viszont – miként a limitált tápanyag hozzáférhatőség állapotát utánzó (pl. rapamycin) kezelés –
meghosszabbítja az életkort.
A mitochondriális diszfunkció
A sejtek és a szervezet öregedésével a légzési lánc hatékonysága, az ATP képződés csökken. Ezt az
ilyenkor termelődő reaktív oxigén gyökök (ROS) tovább fokozzák: ez az öregedés szabadgyök emélete.

„A teória később, a mitikondrium reaktív oxigén vegyületek fő forrásaként történő azonosításával módosításra

került és az öregedés mitokondriális elmélete néven vált ismertté”.
Ez a kiragadott idézet a kitűnő, modern, a megkérdőjelezhető elemeket is megvilágító összefoglalóból származik.
Az öregedéssel összefüggő csökkent mitochondriális bioenergetika telomer „veszteség” (attrition)
következménye is lehet, és – pl. telomeráz-hiányos egerekben – telomeráz „aktivációval” helyreállítható.
A károsodott mitochondriumok eltávolítása autophagiával történik.
Az enyhe mitochondriális diszfunkció hormetikus választ (27) vált ki: pl.a metformin vagy a
resveratrol – amelyek enyhe mitochondriális mérgek – „alacsony energia” állapotot indukálnak
emelkedett AMP szinttel és AMPK aktivációval.
Összegezve: a mitochondriális diszfunkció gyorsítja az öregedést, s ez mitohormesis útján „javítható”.

A celluláris szeneszcencia („sejtöregedés”), a stabil sejtciklus-leállás a telomer rövidülés
következménye (de a nem-telomerikus DNS károsodása is kiválthatja).
Maga a „sejtöregedés” – amely a szervezet öregedéséhez (aging) járul hozzá – jótékony, kompezáló
mechanizmus is lehet a károsodott és potenciálisan onkogén sejtak eltávolítása révén (!).
Blagosklonny és munkacsoportjának vizsgálatai alapján a kérdés bonyolult, és a terminológiát is
revideálni kell: a sejt-ciklus-leállás (arrest) még nem jelent szeneszcenciát („és viszont”).
A szeneszcencia létrejöhet növekedést serkentő (pl. mTOR) útvonalon át, ha a sejtciklus le van állítva.
[Maga az mTOR, az „emlős” (mammalian – vagy, újabban: mechanisztikus – , m) „rapamycin célpont”
(Target Of Rapamycin) egy szerin-treonin kináz, és útvonala regulálja pl. a transzkripciót, a
sejtmotilitást, növekedést, proliferációt], A szenescens sejtek elvesztik proliferációs potenciáljukat
(PP). Az mTOR inhibitorok (mint pl. a p53) „nyugalmi állapotot” (quiescence) okoznak: a sejtciklusleáll, de a PP megmarad.
Helyesebb azonban PP helyett regeneratív potenciálról (RP) beszélni.
A szervezetben sz őssejtek, a sebgyógyulás sejtjei –bár „nyugalmi” (quiescens) állapotban vannak – képesek sejtvesztés után regenerálni a szöveteket. Ezekkel teljesen ellentétes a szeneszcens sejtekviselkedése.
Ha a sejt „leállított” (arrested) állapotban van a növekedés „nem megfelelő” (inappropriate) serkentése szeneszcenciát okoz: az „arrest” átfordul”, konvertálódik „senescence”-be: ez a „gerokonverzió”
(gerogen conversion, geroconversion) jelensége. Egészséges szervezetben ez a folyamat „lassú”; tenyésztett proliferáló sejtekben (pl. ráksejtekben), ahol az mTOR aktivált, „gyors” lehet,
A gerokonverzió és az onkogén transzformáció ugyanazon folyamat két oldala (!). A folyamatott elnyomó gének a geroszuppresszorok, az ilyen hatású kis molekolák a geroszuppresszánsok. Elősegítő vagy gyorsító (gyógy)szerek a gero-promoterek (pl. a phorbolészterek, melyek egyszersmind tumor promoterek is !)
A „leállított ciklusú” (arrested) sejtekben az aktív mTOR a korai szeneszcenciát mutató gerogén sejtek fő jellemzője. Ezeket jellemzi még a hipertrófia és a hiperfunkció is. A szeneszcens fibroblastok pl. számos citokint, növekedési faktort és proteázt szecernálnak: ez a hypersecretion senescenceassociated phenotype, SASP. 
Az INK4α / ARF és a P53 mitogén szignál útvonalak által létrehozott szeneszcencia hozzájárul az
öregedéshez. (Már itt lehet utalni az INK4α / ARF lókusz kapcsolatára a „korhoz kötött”
betegségekkel, pl. cardiovascularis kórképek, diabetes, glaucoma, Alzheimer-kór).
A ciklin(ek) pozitív regulátor fehérje alegység(ek) és az „együttműködő” proteinkináz(ok) – ciklindependens
kináz, CDK –, amely (ek) a kulcsfontosságú szubsztrátok foszforilációja révén
szabályozzák a sejt oszlási ciklusát. Ezeknek (egyik) inhibitora az INK4 / ARF. Az INK4A génről
átíródó p16INK4A és az ugyanazon génről eltérő leolvasási kerettel (alternative reading frame) átíródó
p14ARF fehérje is tumor-szuppresszor, valamint a sejtciklus negatív szabályozásában vesz részt (30,
30a, 30b).
Összegezve: a szeneszcenciát kiváltó tumor-szuppresszor útvonalak mérsékelt „fokozása”
(enhancement) megnyújthatja az élettartamot, másrészt a szeneszcens sejtek eltávolítása késlelteti a
korhoz kötött patológiás folyamatokat; vagyis: a két koncepcinálisan ellentétes beavatkozás egyaránt
az élettartam meghosszabbodását eredményezheti.

Őssejt-kimerülés
A regenerációs képesség romlásának (pl. a hemopoetikus, az immun, az egyéb helyeken lévő őssejtek „csökkenése”) egyik lehetséges oka a telomer rövidülés.
Az őssejt-kezelés – stem cell rejuvenation és az „egyéb” rejuvenation – a szervezet szintjén visszafordíthatja az öregedő fenotipust. A sejtes elemeken túlmenően, az utóbbi években sikerült két humorális tényezőt azonosítani: GDF11és Myostatin, mindkettő TGF-beta ligand, a keringő vérben; mindkettő szintje az életkorral csökken; az utóbbi (többek között) az izomtömeg negatív regulátora, a GDF11 pedig egérben késlelteti a vázizom és az agy öregedését. [Ismeretes olyan felvetés is, hogy – mivel sok beteg egyébként is kap plazmát – nem is kell(ene) „engedély” olyan tanulmányhoz,
melyben az Alzheimer kóros betegek fiatal donortól származó plazmával való kezelésének hatását vizsgálnák.

A megváltozott intercelluláris kommunikáció
Az öregedés és a gyulladásos folyamatok közt bonyolult kapcsolatok vannak. Az itt szereplő citokinek analógiájára a sejtek és a szervrendszerek közötti kapcsolat jó néhány példája (amikor az „egyik”öregedése a „ másik” öregedésével jár) – köztük a „járványos” öregedés koncepciója, vagy pl. az emberi vesekárosodáshoz csatlakozó szívbetegség – említhető.
A „helyreállítás” módozatai közül említhető az étrendi megszorítás (dietary restriction, DR; (l. a tápanyag érzékelésnél is !), az egyes vérkomponenseket felhasználó „fiatalító” eljárások (rejuvenation strategies based on the use of blood-borne, systemic factors, (l. előbb), továbbá az antiflogisztikus szerek alkalmazása.

Az egészséges öregedésben, de a betegségekben is jelentős szerepe van telomer biológiának. Az öregedéssel különböző krónikus betegségek (kardiovaszkuláris, neurológiai kórképek, 2 típusú diabetes, rák) iránti fokozott fogékonyság jár.
A jelentős, tartalmas – gyermekosztályról származó (!) – összefoglaló következtetése szerint az öregedés biológiájára vonatkozó ismereteink „hiányosak”.

A már említett Blasco munkacsoport közlése a telomeráz aktiváció jelentőségét hangsúlyozza az életkor meghosszabbításában, az egészség „megtartásáben”.
Az öregedéssel összefüggő betegségek világszerte növekvő gondot jelentenek. Ezek megoldásához járulhat hozzá a telomeráz funkciójának jobb megértése és befolyásolásának lehetősége. Ily módon az egészségben töltött élettartam – health -spam – növelhető.

 

Újabb vizsgálatok fontos összefüggésekre mutattak rá a DNS károsodás, a mitochondrium funkció és a p53 útvonal molekuláris kapcsolatának tisztázásával. Ez az „öregedési tengely” lehet felelős a szervi működéseknek az öregedéssel
járó csökkenéséért; egyszersmind terápiás lehetőségeket is felvillant. A szövetek öregedésének alapja az őssejt populáció öregedése. A hemopoetikus őssejtek vonalán ez az immunrendszer „öregedéséhez” (immunosenescence) vezet.
A folyamatot sokáig irreverzibilisnek tartották, újabb adatok szerint azonban van lehetőség a „megújításra”, „fiatalításra” és az immunoszeneszcencia bizonyos mértékű visszafordítására. A stressz „értékelése” (appraisal) határozza meg a biológiai válaszreakció mértékét és tipusát; ennek az értékelésnek változása lehet az összekapcsoló közös mechanizmus a pszichológiai sztessz és az öregedéshez társuló betegségek között.

Vizsgálataikat 34 krónikus sztessznek kitett – dementiás beteget gondozó – és 29 kontroll, „nem gondozó” személyben végezték: valamennyien egyébként egészséges, menopausa utáni nők voltak; a stressz-teszt előtt és utána kérdőívet
töltöttek ki. Ezzel történt az „előrevételezett” (megsejtett, bejósolt: anticipatory), illetve a retrospektív értékelés „appraisal”, annak kiderítésére, hogy a stresszt „fenyegetés” (kár, megterhelés, fenyegetettség: threat), illetve „kihívás” (challenge) jellegűnek értékelik-e. Feltételezték, 1) hogy a magasabb fokú fenyegető, illetve az alacsonyabb fokú kihívás értékelés ,telomer rövidüléssel jár, 2) a gondozók a vizsgálatban alkalmazott stresszort inkább fenyegető, és kevésbé kihívás jellegűnek értékelik, mint a kontrollok, 3) a gondozóknak rövidebb telomerjei lesznek, mint a kontrolloknak és 4)
a megváltozott stressz értékelés révén a gondozó „státusz”-nak indirekt hatása lesz a telomer hosszra. A magasabb fokú előrevételezett fenyegető értékelés rövidebb telomerekkel járt, ámde a kihívás értékelés és a retrospektív fenyegető értékelés nem. A gondozóknak mind az előrevételezett, mind a retrospektív fenyegető értékelése szignifikánsan
magasabb fokú volt, mint a kontrolloké, viszont a kihívás értékelések hasonlóak voltak. Ezek szerint a kifejezett előrevételezett fenyegető értékelés – anticipatory threat appraisal – közös és módosítható mechanizmus lehet a pszichológiai stressznek a sejtes öregedésre gyakorolt hatásaiban. A kérdés szakértője, Calado [1997-ben szerzett orvosi diplomát, „kronológiailag nem annyira Senior”], összefoglalójában tárgyalja a telomer - telomeráz probléma
„elméleti” alapjait, klinikai vonatkozásait, valamint a rendszer diszfunkciójából eredő betegségeket (telomeropathiák) és ezek – netán az öregedés – telomer hosszabítás útján történő terápiás befolyásolásának lehetőségeit [a részletek és – részben már bemutatott – kiváló illusztrációk a Full textben (10a, 10) és legvégül az Addendumban találhatók].

A korral kapcsolatos betegségi folyamatokben, degeneratív betegségekben (mint pl. az idiopathiás tüdőfibrosis, a csontvelő elégtelenség) oki szerepe van a telomer diszfunkciónak. Ezek egy egységes szindróma spektrumba sorolhatók: „telomer szindrómák”, melyeta „rövid telomer” defektus jellemez. [Részletek a Full textben. Egyébként ennek is –miként az előbbi Epel és O’Donovan (Full text) közleményeknek is – (ha nem tűntvolna fel az olvasónak) – társszerzője Blackburn EH (!)] (2).Ugyanez a szerző (egy évvel később) lényegében ugyanezt a témát foglalta össze éstárgyalja a telomer biológia szerepét a korral kapcsolatos betegségekben. 

Az életkorral a telomerek rövidülnek, ez pedig a replikációs szeneszcencia („a sejtosztódás leállása”) bekövetkeztét jelzi. A rövid telomereknek (az előzőekben már említett) etiológiai kapcsolata egyes degeneratív betegségekkel felveti az „egyénre szabott kezelés” lehetőségét.
A telomer szindrómák tünetei, megnyilvánulásai „fedésben vannak” a korral kapcsolatos fenotípus változásokkal. Szokás ezeket a szerint is csoportosítani, hogy nagy (gyors) vagy kis (lassú) megújulási sebességű („turnover”) szövetekben jelentkeznek, pl. az őszülés, hajhullás vagy éppen az inzulin rezisztencia, az osteoporosis.